分子標的薬とは

• 分子標的薬はがんに特異的、あるいは正常細胞に比べて過剰に発現する分子を標的にした薬物である。
• がんの種類によって標的となる分子は異なり同じ種類のがんであっても有効な分子標的薬は異なる場合があたる。
• 特定の分子の機能を阻害するため、その分子を発現するがんにのみ有効である。がんの種類によって有効な薬が異なる。
• 分子標的薬が有効ながんかどうかは、バイオマーカーによって予測する。
• がん細胞の増殖に重要な標的分子（ドライバー遺伝子産物）であるほど分子標的薬の効果が高い。
• がん細胞自体が発現する分子を標的とするものだけでなく、血管や免疫細胞など周辺組織が発現する分子を標的とするものある。

分子標的薬の作用部位

分子標的薬の副作用の発現機序＝正常細胞も標的分子を発現

• 分子標的薬は標的となる分子を発現している細胞にだけに作用する。
• このため、標的分子を発現していない正常細胞は影響を受けない（がん細胞に特異的に発現する分子を標的にすれば副作用は出現しにくくなる）

副作用の発現（on-Target toxicity)

• 正常細胞ががん細胞と同じ標的分子を発現していると正常細胞にも分子標的薬の作用を受け副作用が出現する。
• EGFRは皮膚組織に発現
• HER２は心筋に発現
• CD20はB細胞に発現
• 上記のような分子標的薬が本来標的としていた分子を正常細胞が発現しているために出現する副作用をon target toxicityという
• 一方、本来の標的分子とは直接関係なく出現する副作用をoff target toxicityといいinfusion reactionや肝機能障害などがある。
• On target toxicityの重症度が高い例ほど抗腫瘍効果も高いことが知られている。
• 細胞障害性抗ガン薬は作用機序は様々ですが、細胞分裂という増殖プロセス自体を障害することは同様です。細胞分裂が盛んな正常細胞での副作用が出現しやすいということは共通しています。（骨髄抑制、消化管障害、脱毛など）一方で分子標的薬は、標的とする分子によって多彩な副作用が」出現することが特徴です。
• Infusion reaction抗体薬投与に伴って起こる副作用の一つですが、急性輸注反応（注入に伴う反応）とも呼ばれる。
• 発生機序は明らかではありませんが、サイトカイン放出が関連していると考えられています。（アナフィラキシーのようなⅠ型アレルギーとは異なると考えられています。）

投与速度の調節：投与速度を遅くする

主な承認済分子標的薬（2022年6月）

HER2は心筋細胞に多く発現しているために心毒性がある。

非受容体チロシンキナーゼ阻害薬

セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬

バイオマーカー

• 治療効果におけるバイオマーカーとは治療効果や安全性を予測する指標となるものである。
• 治療効果を予測するものとしてがん細胞の遺伝子発現量、遺伝子変異や染色体転座があります。
• 治療の安全性を予測するものとして正常細胞における薬物代謝酵素の遺伝子多型の調査
• バイオマーカーは病理組織学的検査や遺伝子検査で測定されます。

コンパニオン診断

• コンパニオン診断とは特定の治療（主に分子標的薬）の適応を判断するためにバイオマーカーを測定します。

• コンパニオン診断は多くの医療施設で実施できます。
• がん遺伝子パネル検査では、100～300個ものがん関連遺伝子を包括的に検査・解析（ゲノムプロファイリング）することで患者さんに最も適した治療を選択することを目的にしています。
• 現時点ではすべてのがん患者さんにどの医療施設でも行えるわけではなく、効果的な標準治療が確立されていないがんや標準治療を終えた患者さん（終える見込みも含む）に対して、がんゲノム医療中核拠点病院などに限られた施設のみで行える状況であり、まだまだ個別化医療は身近なものであるとは言えません。

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※標準治療では制限のある遺伝子解析を自由診療で受け付けています。

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