血管新生阻害剤(抗VEGF阻害剤)

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血管新生とは?

がんが増大するときにがん細胞は栄養や酸素を得るために新しい血管を引き込もうとします。この現象を血管新生と呼びます。
この血管新生を阻害しがんを兵糧攻めにするという概念が提唱されて、以来注目されています。

血管新生とは?

がん細胞はVEGF (vascular endothelial growth factor)という血管新生を誘導する物質を産生したり、EGF (epidermal growth factor)というがん自身の増殖を促す物質を産生したりしてがんを増大させていきます。これらの物質に対する受容体は血管内皮細胞やがん細胞自身が持っていて、これらの物質が受容体と結合することにより受容体自身がリン酸化(活性化)され、その結果細胞内に増殖や遊走など様々な命令が伝達されます。この受容体のリン酸化を阻害することで細胞内の伝達を阻害し、血管新生阻害、さらに抗がん効果を示すことが期待できます。

抗がん剤の中でも、血管が作られる過程に作用することでがん細胞へ対抗する薬があります。代表的な抗がん剤は「細胞分裂の速度が速い細胞」をターゲットにしていますが、これとは異なる考えによってがん細胞と対抗するのです。

血管の生成過程に働きかけることが抗がん作用を示す薬として、ベバシズマブ(商品名:アバスチン)が知られています。ベバシズマブは血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害薬と呼ばれる種類の薬になります。

ベバシズマブ(商品名:アバスチン)の作用機序

新たに血管が作られる現象を血管新生と呼びます。「けがを負った後」や「周期的な子宮内膜の修復」など、一部の生理現象において新たに血管が作られる「血管新生」は重要です。

生理現象において重要な役割をもつ血管新生ですが、がんにとってはこの血管新生が問題となります。がん細胞はこの血管新生を利用し、自分のところへ新たに血管を作ることで効率よく栄養を取り入れようとするのです。

細胞増殖を行うためには栄養が必要です。がん細胞は特に細胞増殖を活発に行うために、正常な細胞よりも栄養や酸素を必要とします。そこで、新たに血管を作成する血管新生を活発に行い、自分のところへ栄養を引っ張って来ようとします。
この時、血管新生に関与するタンパク質の一つとして血管内皮細胞増殖因子(VEGF)があります。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)が存在することにより、がん細胞の周辺に新しく血管が作られていきます。

そのため、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を阻害すると、がん細胞による血管新生が抑制されます。つまり、がん細胞に対して栄養が届かないように、兵糧攻めの状態にする事ができるのです。これによって、がん細胞の増殖速度を低下させます。
このような考えにより、血管新生を阻害することによってがん細胞の増殖を抑える薬がベバシズマブ(商品名:アバスチン)です。ベバシズマブはVEGFを阻害するためにVEGF阻害薬といわれますが、血管新生を阻害するために血管新生阻害薬とも呼ばれます。

ベバシズマブ(商品名:アバスチン)の特徴

VEGFを阻害する世界初の血管新生阻害薬がベバシズマブ(商品名:アバスチン)です。血管新生の阻害によってがん細胞の増殖を抑制するだけでなく、がん細胞周辺の血管の構造を正常な状態に保つ作用も知られています。
結腸・直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がんなどの治療としてベバシズマブ(商品名:アバスチン)が使用されます。臨床試験においても、ベバシズマブの使用によって生存期間を有意に延長させることが分かっています。
ベバシズマブ(商品名:アバスチン)はがん細胞に対して直接毒性を示す作用を有していません。そのため、単独ではなく、他の抗がん剤と併用することでがんによる転移を抑制したり、がん細胞の増殖を抑えたりします。
このような特徴により、血管が新しく作られる過程を阻害することで栄養の供給を抑制し、がん細胞の増殖を抑える薬がベバシズマブ(商品名:アバスチン)です。

ここまでは、【新生血管】に対する現状承認されている化学療法に関する情報を記述してきましたが、ここからは、少し視点を変えて遺伝子治療の観点から血管の新生について述べたいと思います。

がんの特徴を10の要素【自律的に増殖する】【停止信号を無視】【死を免れる】【テロメアを延長する】【代謝を乱す】【免疫系から逃れる】【染色体を不安定にする】【体のあちこちに侵入・拡散する】【血液供給ルートを作る】【炎症を誘発する】を図で示してありました。
ここでは、【血液供給ルートを作る】を【新しい血管を作る】というワードに変えます。

新しい血管を育てることは、私たちの身体の中の反逆的細胞の小集団が本格的な腫瘍になるまでの道のりに欠かせないプロセスなのです。酸素と栄養が細胞に浸透していく作用は、細胞200個ほどが限界であると考えられ、そこから先は細胞増殖しても酸素と栄養が届かなくなり貧酸素、栄養不足の状態になります。そこでこの反逆の小集団である組織は大きな組織にならんがするために血液供給ルートを自前で作らなければならない状況になる。そして、さらにこのような過程で作られていく血管は転移をするときの『道』になるのです。原発腫瘍から逃げ出したがん細胞は血流にのって別の場所を目指す。
つまり【血液供給ルートを作る】は、【体のあちこちに侵入・拡散する】という要素と密接な関係性にある。そして【代謝を乱す】ことにも深い関係性を持っている。
がん細胞はあらゆる酸素と栄養を吸いつくし、その排泄物で環境破壊まで引き起こす。正常細胞社会であった秩序正しい世界をがん細胞は気ままに乱暴に生きていくのです。
正常細胞は糖の一種であるグルコースと酸素を燃やしてエネルギー(ATP)を得ています。これを好気性呼吸という。エネルギーを得て副産物として水と二酸化炭素を排出します。しかし、急速に増加するがん細胞は無秩序に血管を作るせいで周囲は低酸素になってしまうので代謝経路を『解糖系』という別のシステムに切り替えることがあるのです。

これは酸素のない太古の海に暮らしていたバクテリアの時代と同じ代謝経路で正常細胞より10倍も早くグルコースを燃やすのに、得られるエネルギーはわずかで、好気性呼吸がATP36分子に対して解糖系ではわずか2ATPしかエネルギーは得られない上に、その排泄物として乳酸をまき散らし健全だった周囲の環境を有毒な荒地に変えるのです。まるで燃費の悪い車が排ガスで環境破壊するのと同じです。
さて、この解糖系への切り替えはワールブルグ効果として知られています。ドイツの生物学者オットー・ワールブルグが1920年台に、がん細胞が無酸素状態でもお構いなしに糖を燃やしているのを発見して代謝の切り替えと酸性化のせいで『がんが生じる』と訴えたのでした。

ワールブルグ博士はエネルギー生産の研究で1931年ノーベル賞を受賞しましたが、発がん物質や遺伝子の変異やウィルスによる発がんといったがんの多様な発生メカニズムに対して、改変された代謝が変異を生じさせるメカニズムを解明しきれなかったことでワールブルグの考え方を否定していた時代もありました。

ごく小さい細胞集団が一時的に酸素不足か何かせいでたまたま解糖系という呼吸法への切り替えを行い酸性化が生じた場合に、その環境を生き延びようとストレスの多い環境に正常細胞より少しばかり適応しやすいように細胞を変異させても全く不思議ではない。それは、我々生命体が地球に誕生して以来獲得してきた遺伝子情報なのであり、強酸性で低酸素の環境を生き延びるための世代帰りのようなものだ。
このような有毒環境とこの代謝を逆に利用することを考えることもがんの治療において一つヒントになるはずである。それは別の項で論じるとする。

1971年にボストンで働いていた若い外科医のジュダ・フォークマンはがん細胞をラットの皮膚に注入したところ、そのがん細胞は新しい血管の成長を促す水溶性物質を産生した。その物質を腫瘍血管形成因子と呼びこの因子を阻害する薬を開発して血液供給を断てば腫瘍を大きくなるのを止められるのではないかと提案した。その後10年の歳月ののち血管内皮増殖因子(VEGF)を標的にしたVEGF阻害薬アバスチンが開発された。1990年代は世界が待ち望んだがごとくこの開発に期待がかかった。
DNA構造を発見したジェムズ・ワトソン博士までが当時『2年後にはがんは治る病気になる』と言って称賛したが、結局アバスチンががんを治療するという目的に対してあまりいい成績を残せなかった。この項で紹介されているようにアバスチンはがん治療に対しては他の抗がん剤と組み合わせて転移の抑制、増殖の抑制に使用されていますが、ワトソン博士の称賛に価する『がんの撲滅』には至らなかった。
(現在、アバスチンは黄斑変性:目の奥で新しい血管が育つことでゆっくりと失明する病態の治療で生かされています。)

進行性のがんや再発転移のがんの発生とは多様な変異の積み重ねが変異パッチワークのごとくがん細胞集団を形成しているので、一つの戦略に頼った形では『完全なる治癒』はなかなか望めない。
私たちが提唱する遺伝子治療もたった一つの遺伝子に頼ることはしません。がんの特徴を10の要素に記し、おのおのの要素も【新生血管】【浸潤】【代謝】と連動性の上に成り立ち低酸素状態というストレスの多い微小環境というがんの居住地での『セーフティモード反応』は、自然界と同じように見ながら治療戦略を論じるべきである。

【遺伝子治療の血管新生阻害】とは?

アバスチンのような新生血管阻害剤はチロシンキナーゼの受容体に謂わば帽子、キャップをかぶせて血管成長因子となるVEGFが受容体と結合することを阻害する。VEGF発見の功労者フォークマン医師はDNA構造発見者のワトソン博士からの称賛に対しても慎重な姿勢であったといいます。それは今でも正しい。

腫瘍は近くにある血管の芽から新しい管を作る物質を腫瘍細胞自らが多数発現しているのですが、チロシンキナーゼ受容体の下流の信号の伝達経路(pathway)も一本の道ではない。そしてチロシンキナーゼ受容体自体に結合するリガンドも一つではない。野球のキャッチボールをイメージしてもらうと受容体はグローブやキャッチャーミットでありリガンドはボールとしましょう。ところが腫瘍の世界観ではボールは大きなソフトボールや硬式野球のボールやら軟式野球のボールやらVEGFというメーカーさんのボールだけではないのです。受容体もグローブの形が守備位置で微妙に形が違うように様々です。
新生血管阻害はがんの治療は必須であることには違いはないのです。
有効な手立ては組み合わせたいから現在の治療法は単独治療ではなくその他の抗がん剤との併用になっています。しかし、ここでもう一度繰り返しになりますが、抗がん剤の多剤大量使用はやがて訪れる『薬剤耐性』という壁に突き当たるのです。
現在、私たちの遺伝子治療はこのチロシンキナーゼ受容体の信号伝達の阻害には、二つの遺伝子を使用します。それがP16 とPTEN遺伝子のファミリーたんぱく質を作り出すRNAです。化学療法のVEGF阻害剤と異なるのは、受容体に蓋を被せるような標的薬とは違い細胞の中で信号伝達のシステム上で使用される『リン酸化』というメカニズムに対しての解除つまり脱リン酸化によるシグナル伝達の停止を細胞の中で機能させるというのが遺伝子治療の戦略です。

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